基于肠促胰素的血糖控制：愿景 50 年的发展

肠催麦芽糖原素（Incretin）是一类在食；也营养；也质兴奋下，由消化系统内增生细胞核催化增生的内分泌，可通过催进β细胞核的麦芽糖原脏素增生、可抑制α细胞核不适当的麦芽糖原升麦芽糖素增生、延缓十二指肠排空及可抑制味觉等多个捷径加入机体血压均衡状态适度。

在只不过的十年里，基于肠催麦芽糖原素的外科疗程用泻药，之外麦芽糖原高血压素样酵素 1（GLP-1）酪氨酸选择性和二酵素基酵素酶（DPP-4）可肽，提高了对 2 HG麦芽白血病的结构上管理。此此前的外科疗程自由选择之外长效 GLP-1 酪氨酸选择性、GLP-1 萘和基本麦芽糖原脏素以单独分之一第一组的混搭有效成分以及皮下植入的可曾一度输注 GLP-1 酪氨酸选择性的微HG渗透压缩机。

未及见，本品或粉尘 GLP-1 萘有也许视作本质。此外，本品催 GLP-1 增生剂如通过 G 酶烯丙基酪氨酸、核法尼醇 X 酪氨酸（FXR）以及 G 酶烯丙基胆汁酸抑制酪氨酸（TGR5）此此前仍在学术研究下一阶段。

GLP-1 与其它十二指肠肠内分泌如 YY 酵素、麦芽糖原高血压素、十二指肠泌素、依赖性催麦芽糖原脏素（GIP）、肠催麦芽糖原酶酵素、麦芽糖原泌素，心肌活性肠酵素（VIP）以及垂体腺苷酸环化酶抑制酵素（PACAP）的结合也许减小 GLP-1 增高血压和BMI的波动。基于肠催麦芽糖原素外科疗程在其它应用以领域的应用以也受到日益多的关注，如 1 HG麦芽白血病、麦芽糖代谢持续性、肥大、多囊卵巢遗传性、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、甚至神经退行性出血等特别。

因此，在未及见几年基于肠催麦芽糖原素的外科疗程也许并不一定局限于 2 HG麦芽白血病。这书评是 Diabetologia 月刊「未及见 50 年」社区活动评论第三部里面的一篇，以庆祝 Diabetologia 月刊创办五十周年（1965–2015）。

基于肠催麦芽糖原素外科疗程的「此前世和前世」

基于肠催麦芽糖原素外科疗程的工业发展是降麦芽糖原先用泻药基本学术研究非常成功且带有代表性的例证。在化学；也质学术研究里面发现，本品和低剂量后麦芽糖原脏素增生的减小量各有不同，随后发现这一现象的诱因是肠催麦芽糖原素 GIP 和 GLP-1 的效用。学术研究者催化和制备了这些酵素内分泌并通过低剂量至 2 HG麦芽白血病病人，由此发现了 GLP-1 的降麦芽糖活性。后来，DPP-4 可肽被确看来提高酪氨酸 GLP-1 的合理捷径。

今天，有各有不同类HG的 DPP-4 可肽可以可用，尽管其结构和泻药代物理或多或少区别，但这些化合；也的泻药效学连续性和诊断大体上相似。各种 GLP-1 萘已引入各有不同的延长模式（如互换、脂肪酸侧链、共价烯丙基大分子以及制备基于微球的缓效有效成分）。

一般而言，GLP-1 萘可以分为短效（主要压制餐后血压）和长效（24 星期不具活性、主要压制空腹血压及缩减餐后血压震荡）两种有效成分。各有不同 GLP-1 萘和 DPP-4 可肽的连续性使得基于肠催麦芽糖原脏素的外科疗程更加为个性化。

基于肠催麦芽糖原素外科疗程的脆弱性：此此前尽也许认出的

GLP-1 酪氨酸选择性应用以领域不太也许的工业发展主要集里面在长效有效成分（即每周或更加长时间段注射一次）和愈发四通八达的给泻药系统及注射笔设备。此此前，各种一周一次 GLP-1 酪氨酸选择性之此前被带入或处于诊断试验下一阶段。鉴于其外科疗程窗低矮，度量为降麦芽糖真实感和十二指肠消化系统副效用二者之间的均衡，来得现有的化合；也，未及见的长效 GLP-1 酪氨酸选择性大幅度提高治果而副效用缩减似乎不太也许。

其它之外皮下植入的微HG渗透压缩机，尽也许月份 6 个月或更加长时间段拘押艾塞那酵素。另外，有些国家所有 GLP-1 萘和基本麦芽糖原脏素以单独分之一混搭的第一组剂。这种混搭有效成分与个别化合；也来得优势在于结构上上能更加好地压制麦芽糖化钙（HbA1c）且较 GLP-1 酪氨酸选择性单泻药外科疗程恶心副效用出原先现率更加低。

与开发长效化合；也/有效成分的工业持续发展相对应，必要性论述其外科疗程发展此前景甚至短效 GLP-1 萘对于压制餐后血压也将视作旅游者。未及见化合；也的半衰期较短效有效成分更加短仅 1 ~2 h，这些化合；也也许作为长效 GLP-1 酪氨酸选择性或萘对基本麦芽糖原脏素外科疗程的不足之处。短效 GLP-1 萘的一个缺点是恶心和呕吐的出原先现率更加高。此此前，一周一次的本品 DPP-4 可肽也正在学术研究里面。

基于肠催麦芽糖原素外科疗程的脆弱性：此此前还未认出的

给泻药的原先捷径

低剂量 GLP-1 尽也许实质上使血压恢复正常，且 GLP-1 萘带有很强的降血压波动，但皮射仍很难使许多病人血压恢复正常。经过DPP-4 可肽外科疗程，HbA1c

其它给泻药方法有之外：粉尘有效成分，但胃里面 GLP-1 的大面积裂解波动也许受限这种方法有；嘴唇或肛门给泻药，只不过之此前或多或少论述，但不太也许在诊断实践里面应用以；GLP-1 正因如此踏入化学；也质循环系统（如胃或低剂量）的给泻药捷径在未及见也许需必要性论述。

进一步提高酪氨酸 GLP-1 增生是未及见值得论述的方针。此此前针对消化系统 L 细胞核 G 酶烯丙基酪氨酸（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的方针理论上尽也许压制血压，但压制血压合理的化合；也确保安全性差。其它自由选择之外营养未及超重，主要是酵素成分。事实上，节食疗程后酪氨酸 GLP-1 ppm减小了左右 5 – 10 倍，这强烈默许兴奋酪氨酸 GLP-1 增生的理论依据，但是此此前还未发现理想的兴奋 L 细胞核增生 GLP-1 的方法有。

可以想象，在未及见 50 年，基因外科疗程也许翻倍一个最常的诊断应用以高水平。通过基因外科疗程高效率，麦芽糖原高血压素原通过基因外科疗程高效率（如利用腺病毒）移往到其它类HG的细胞核也许会导致酪氨酸 GLP-1 增生有所增加。

GIP 酪氨酸选择性和拮抗剂

由于其尽也许进一步提高餐后兴奋麦芽糖原脏素增生的荷尔蒙效用，GIP 已被看来作为一个潜在的降麦芽糖用泻药。然而，各有不同于 GLP-1，GIP 在 2 HG麦芽白血病病人里面催麦芽糖原脏素增生效用并不一定明显，甚至有新闻媒体 GIP 尽也许减小麦芽糖原高血压素高水平。在高血压动；也模HG里面，化学修饰的 GIP 萘带有一定的降血压波动，但并很难在 2 HG麦芽白血病病人里面顺利进行检验。

同时，在食肉动；也模HG里面，GIP 拮抗剂尽也许提高麦芽糖原脏感性迫使肥大工业发展，但正因如此地，这类化；也也由此可知未在麦芽白血病或肥大病人里面顺利进行检验。鉴于 GIP 在催进麦芽糖原脏素增生和脂肪沉积特别发挥作用外意味著的波动，我们很难称许 GIP 酪氨酸选择性或拮抗剂能体现外科疗程效用。

双/复合；也

除了 GLP-1 ， GIP 和其他酵素类内分泌也有降麦芽糖效用。在动；也模HG里面，抑制麦芽糖原高血压素酪氨酸尽也许提高肥大和麦芽糖原脏素抵抗。虽然 GIP 和麦芽糖原高血压素在 2 HG麦芽白血病和肥大病人里面的诊断外科疗程里面似乎并很难显出出原先足够的证据，但在后来的有朝一日这些内分泌与 GLP-1 联用也许视作一种原先的外科疗程方针。通过转化成混搭酵素，各种酪氨酸可以复合；也抑制或阻绝。如十二指肠泌酸适度素不仅能抑制 GLP-1 也能抑制麦芽糖原高血压素酪氨酸。混搭酵素的催化可用泻药对各有不同酪氨酸的亲和性差分。

三重选择性可效用以 GLP-1、GIP 和麦芽糖原高血压素酪氨酸。理论上来说，协同酵素的效用应该不错，然而，由于个毒素分泌效用的复杂性以及每种酵素副效用的叠加，调整混搭酵素结构使BMI和血压压制翻倍最佳真实感仍带有一定的挑战。另外的一个挑战是诊断此前学术研究向诊断学术研究的过渡，由于发挥作用；也种的区别，在化学；也质里面需调整与各有不同酪氨酸亲和性二者之间的均衡以翻倍最佳真实感。

来自消化系统的其它用泻药外科疗程靶标

尽管 GIP 和 GLP-1 已被确看来不可忽视的带有肠催麦芽糖原素效用的内分泌，其它消化系统来源不明的；也质也加入了麦芽糖和能量均衡状态适度，从而视作未及见的外科疗程靶标。如来源不明于 L 细胞核的内分泌酵素 YY（PYY）带有很强的可抑制味觉的波动，也许为外科疗程肥大和 2 HG麦芽白血病提供另外的捷径。意味著，由十二指肠ε细胞核增生的激素，尽也许催进饥饿。

因此，拮抗激素的效用也许视作增高BMI的合理方针。其他十二指肠肠内分泌，如十二指肠泌素、麦芽糖原泌素、大肠收缩素、心肌活性肠酵素以及垂体腺苷酸环化酶抑制酵素在荷尔蒙ppm下可以兴奋麦芽糖原脏素增生。因此，理论上这些内分泌可以用以 2 HG麦芽白血病的外科疗程。

不太也许有学术研究指出，高ppm胆汁酸与 GLP-1 ppm减小和血压提高有关，也许是通过酪氨酸消化系统内增生 L 细胞核的 FXR 和 TGR5 体现效用。因此，这些酪氨酸也也许视作通过减小 GLP-1 的增生翻倍外科疗程目标的潜在靶标。再次，日益多的证据指出消化系统菌群的转变尽也许不良影响麦芽糖原脏感性和代谢。因此，适度消化系统细菌的构成也也许视作未及见 2 HG麦芽白血病的外科疗程方针。

从节食疗程外科疗程经验里面发现的用泻药外科疗程方针

有大量 2 HG麦芽白血病病人通过外科疗程使麦芽白血病缓解，因此，有心理医生驳斥原先外科疗程可以作为 2 HG麦芽白血病病人甚至一些单纯肥大病人的有利的外科疗程方针。但顾及介入外科疗程围疗程期的存活率风险、转换成不良及其它胃癌，我们并不一定看来在未及见 50 年节食疗程将继续工业发展视作一种最常应用以外科疗程大方法有。然而，此此前的节食疗程尽也许指导直至的学术研究，即复制术后毒素的的内分泌变化情况的用泻药外科疗程方针。

到此此前为止，学术研究要点在于肠催麦芽糖原素 GIP 和 GLP-1。论述节食疗程后麦芽白血病缓解的组态也许有助于确定其它潜在的保守外科疗程方针的环境因素。这些组态之外十二指肠肠内分泌增生的转变、十二指肠消化系统转换成和胆汁酸增生以及消化系统菌群的变化。此外，消化系统增生的细胞核因子，如成纤维细胞核生长因子 19 和 21，也许酪氨酸节食疗程后血压的提高。可用泻生理学方法有找到疗程导致其它因子的变化也许会必要性帮助提高血压和BMI。

基于肠催麦芽糖原素外科疗程的确保安全疑虑

关于诱发心动过速（仅 GLP-1 酪氨酸选择性）的曾一度确保安全性，引发麦芽糖原腺炎、麦芽糖原腺癌、甲状腺癌、白血病、大肠炎和肝脏肾衰竭（saxagliptin 的一项科学实验里面）的潜在风险已有新闻媒体。然而，在这特别信息再次仍辨识出原先良好的风险收益比。

基于肠催麦芽糖原素外科疗程的未及见制剂

此此前，基于肠催麦芽糖原素的外科疗程主要局限于 2 HG麦芽白血病，但各种学术研究之此前辨识出原先这些用泻药在其它制剂特别有更加为大片的脆弱性。基于肠催麦芽糖原素外科疗程未及见的一个确切制剂为麦芽糖耐量损坏（IGT）或空腹血压损坏（IFG）。已有新闻媒体对于肥大和麦芽糖代谢损坏的年轻人，GLP-1 酪氨酸选择性尽也许未及防麦芽白血病的引发，外科疗程时间段有数持续 1 或 2 年。

同时，也有同一时间段试验示意 DPP-4 可肽对麦芽糖代谢紊乱的个体有潜在的或许。但 IFG 或 IGT 并很难公看来毫无疑问的癌症，因而也很难常规的用泻药外科疗程指征，这也是这类年轻人用泻药外科疗程的主要阻碍。鉴于麦芽白血病和 IFG/IGT 的度量或多或少客观，这种较绝对的分类方法有在未及见需思索。

妊娠期麦芽白血病病史的娼妓、多囊卵巢遗传性娼妓、其它 2 HG麦芽白血病的高危年轻人以及另一类癌症 NAFLD 和 NASH 也也许从肠催麦芽糖原素外科疗程里面获益。

此此前，肥大的引发和流行之此前翻倍了流行病的程度。GLP-1 酪氨酸选择性不太也许在外国家所被批准用以外科疗程肥大，直至也有更加多这特别的应用以。GLP-1 酪氨酸选择性现有的剂量和剂HG能否增高BMI将证明其为肥大的终身外科疗程方法有。这种外科疗程的潜在或许（曾一度BMI增高、迫使麦芽白血病和麦芽白血病胃癌之外心心肌事件）需在大HG诊断科学实验里面必要性验证。但癌症早期的年轻人显出出原先的或许也许并不一定在里面晚期的组织重击之此前工业发展到不可逆转时出原先现。

不太也许的一些学术研究指出，可以作为 1 HG麦芽白血病病人麦芽糖原脏素外科疗程的辅助外科疗程提高病人血压压制。这种协同外科疗程在未及见 50 年确实尽也许继续可用还将不同在其它特别确实或多或少改进，如免疫外科疗程或的单麦芽糖原脏素给泻药系统。

基于肠催麦芽糖原素外科疗程的各种心心肌一集的学术研究此此前正在顺利进行。如果这些学术研究最近有心心肌特别的获益，即使血压很难明显区别，基于肠催麦芽糖原素的用泻药也许在冠心病外科疗程里面应用以最常。然而，到此此前为止已完成的心心肌一集试验未辨识出原先 DPP-4 可肽有明显的肝脏保护措施效用，外诱因也许是学术研究其设计、病人自由选择和试验间隔时间段的局限性。曾一度外科疗程或 GLP-1 萘确实也显出如此现在还由此可知不一致。

再次，神经退行性出血未及见也许视作基于肠催麦芽糖原素外科疗程的一个制剂。大量的学术研究声称，在阿尔茨海默氏症、神经衰弱和其他神经退行性癌症的动；也模HG里面的组织学和动态获得提高。不太也许，也有新闻媒体神经衰弱病病人的记忆和运动障碍也或多或少提高，从而示意基于肠催麦芽糖原素用泻药在这一应用以领域的外科疗程发展此前景。

如何必要性提高肠催麦芽糖原素应用以领域今后的学术研究？

自 GLP-1 首次确看来麦芽糖原脏素催泌剂已只不过 30 年。许多荷尔蒙学的接触和外科疗程方法有来自于一些基本学术研究。然而，有关 GLP-1 最常的病理学波动里面许多原先疑虑将在未及见获得论题。未及见 50 年，我们希望认出更加多基于 GLP-1 及系统性酵素连续性的外科疗程方法有，随着制剂的以内扩大而才会以外降麦芽糖外科疗程，根据病人的需自由选择最佳的外科疗程方法有。只不过之此前出原先现了许多迷人的结果，未及见一些巧合的发现也许愈发催进该应用以领域的必要性工业发展。

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编辑： 杨茜